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評估風險需要新科學典範

摘譯自Endocrine Society-IPEN(2014): Introduction to Endocrine Disrupting Chemicals.

我們現在對於吸菸、鉛、放射性物質、和許多化學物質的危害,已經有普遍、明確的共識。這層因果關係,是來自幾十年的實驗,加上許多病患的臨床證據,以及民眾的流行病學資料。在評估化學物質的危害時,接觸與健康危害的因果關係,只有在特定化學物質大量外洩或污染的少數情況下。然而,對於日常生活中的化學物質,想要證實這層接觸與病症之間的因果關係---尤其是生命發育早期的接觸----就十分困難,因為多數人接觸許多不同的EDC,通常劑量非常低,而且是在生命的不同時期接觸。

一個新的科學典範

伴隨著化學革命而來的是嚴重的環境汙染,因此化學物質需要經過檢測,並且制定安全標準。過去的檢測方式是根植於劑量與反應曲線(dose-response curves),檢測的目標是找到一個不會產生劇烈毒性的臨界點,然後利用這個資訊來推算一個安全的暴露值。我們現在了解傳統的測試方式,以及標準毒理學所測試的劑量範圍,在應用到EDC的時候時常是不精確的。過去的「舊科學」有許多不實際的假設和測試程序。例如,多數的測試是使用單一化學物、高劑量、在成熟動物上進行(例如老鼠)。然而,多數的人一生中都在接觸不同濃度和成分的化學物質。

 

過去20年的研究累積了許多證據,證實EDC導致生理變化和疾病。我們現在了解EDC造成許多行為、內分系和神經系統上的問題,在評估風險的時候,我們需要典範的轉移。例如,傳統的單次接觸、使用單一化合物、根植於劑量反應模式的毒理學方法,需要更能模擬近真實世界所發生的狀況。我們也需要了解,生命某些階段---尤其是發育時期---特別容易受到EDC的危害,在成熟動物身上測試EDC未必足以推算到胚胎或嬰兒上。

發育過程的接觸和脆弱空窗期

賀爾蒙協調每一個人的成長,從一個受精卵,到構成血液、骨骼、大腦、和其他組織的千百萬功能獨特的細胞。這些內分泌化學物質,一開始來自母親、胎盤,以及來自胚胎本身,以極低的濃度循環,通常在10億分之一到百萬分之一之間。賀爾蒙管制基因/遺傳因子何時啟動、何時關閉。隨著身體組織的生長與複雜化,賀爾蒙混合的方式會不斷改變,以確保身體組織正常的生長,太多或太少都會導致疾病。百年來的生物學研究證實生命每個階段需都要賀爾蒙以特定的濃度出現在特定的時間點,而且每一個器官和組織的賀爾蒙需求會隨著生命階段改變。

 

生命早期,尤其是胚胎和嬰兒,是最脆弱的階段。任何的干擾都可能改變生理組織的結構和功能,而且有時候是不可逆轉的改變。賀爾蒙釋放的時刻,以及濃度,對於正常的發育有關鍵性的影響。因此我們可以合理的推斷,由於EDC會干擾賀爾蒙的運作,在敏感的發育階段接觸到他們,會產生立即和潛藏的傷害。想要了解EDC對於器官和組織的傷害,接觸的時間是關鍵,因為身體不同部位的生長速度各有不同。因此,接觸到有害物質的發育中器官,會比已經發育完成的器官來得容易受到影響。

 

在脆弱的時期暴露於EDC的後果,可以是身體的畸形、功能障礙,或兩者兼具。例如,對懷孕婦女施以DES,生下的小孩時常會有生殖道畸形的現象,而且小孩長大之後,罹患陰道子宮頸癌的機率也會增加。脆弱空窗期(windows of vulnerability,脆弱因生命階段而異)的概念另一個非常真實而複雜的面向是,接觸化學物質的危害,因接觸的時機而有所不同。例如,在老鼠身上,懷孕前1/3階段接觸到農藥毒死蜱(一種EDC)的胚胎,會改變小鼠成年之後甲狀腺的結構和功能,而在懷孕的第二個1/3階段接觸到同樣的農藥,會增加小鼠成年之後的胰島素水平。

 

某些賀爾蒙的擾動不見的會造成明顯的生理改變,但仍然會在生命後期導致器官、組織功能的改變、病變或功能障礙。這個脆弱空窗期(windows of vulnerability)的概念有人稱為「成人疾病的胎兒起源」(Fetal basis of adult disease, FeBAD),或稱「健康與疾病發展起源」(Developmental Origins of Health and Disease, DoHAD 都哈理論)。這個領域的學者相信,兒童比成人更容易受到EDC的威脅,因為他們身體還在成長。兒童接觸到EDC的風險也比成人來得高,因為:(1)他們透過母乳和奶粉接觸到許多脂溶性的汙染物,(2)他們比成人更常把手和東西放進嘴巴裡,(3)他們活動和玩耍的時候比較接近地面,(4)皮膚面積/體重比率比成人高,容易吸收化學物質。

 

儘管目前的討論聚焦於胚胎、胎兒、嬰兒和兒童,其實生命每一個階段都對賀爾蒙和EDC很敏感。傳統毒理學檢測根植於「劑量決定毒性」(the does makes the poison)的概念,新的EDC科學發現認為「時機決定毒性」(the timing makes the poison),因為發育中的組織特別的脆弱。

門檻、低劑量和無安全劑量的概念

化學物質有「安全或可接受劑量」這個觀念,連帶產生化學物質有臨界值這樣的信念;低於這個臨界值就算安全。這種「舊科學」典範重視致癌/存活係數(carcinogenic/survival index),每次測試一種化合物,忽略他們的混合效果,而且假定在安全劑量之下就不會產生負面影響。決定這個安全臨界值的方法是施以不同濃度的單一化學物質。毒性通常是透過在老鼠(通常是成鼠)身上進行為期兩年的觀察,找到造成一半老鼠死亡或罹患某種疾病(通常是癌症)的劑量。這個劑量就成為無毒的最高值(所謂有毒、無毒通常是以癌症或器官失效作為判準)。然後,這個劑量再被除以一個任意的安全係數,通常是100。所謂的「安全」就是從這些以死亡或瀕死作為標準的研究推算而來,沒有顧及即便是低劑量,也還是會引發其他更細微的影響的事實。如果沒有把死亡之外的負面影響納入考慮,就無法得知賀爾蒙是不是受到干擾,以及這層干擾是否改變了日後產生病變的可能性。有鑑於某些內分泌失調的後果不是幾週、幾個月、甚至幾年內就會出現,這類毒理學檢測無法量化那些無可觀察的後果,對於決定化學物質的風險來說,是一個非常嚴重的限制。

 

這種「安全臨界值」的作法在1980年代開始受到質疑,因為科學家逐漸了解我們體內賀爾蒙的運作模式、內分泌腺如何精確的調節賀爾蒙的合成和釋放、以及生長的過程中人體是如何的改變。例如,我們生命中有一個階段可能完全不會接觸到體內的賀爾蒙,而EDC會對那些原本應該靜止的賀爾蒙通道產生影響。這個時候,任何外來的EDC,即使是非常低的濃度,都會超出人體應有的賀爾蒙水平。

 

風險評估遇到的另一項阻礙是以動物進行生化實驗。證實EDC沒有安全臨界值的第一個,也是最重要的實驗發生在1990年代。在紅耳龜身上,母龜懷孕中期環境的溫度決定了小龜的型別,類似人類染色體與性別的關係。除了這個差異(染色體與溫度),人類與紅耳龜性別的生成過程非常的相似。這使得紅耳龜成為觀察性別發展的獨特樣本。

 

最重要的是,溫度對於性別的影響可以被賀爾蒙或EDC取代。為了觀察低濃度賀爾蒙或EDC如何改變小龜的性別,科學家讓2400顆小龜蛋暴露於一種EDC,它會模擬影響性別的雌激素。他們發現,在原本會孵化出雄龜的溫度下,將雌激素或一種模擬雌激素的EDC多氯聯苯(PCB)加入海龜蛋中,所有的海龜都變成雌性。而且,這些雌龜長大之後都變成不孕。同樣利用紅耳龜進行模擬,另一個的重要實驗展現了在性別被決定的關鍵時候,極低劑量的賀爾蒙或EDC就可以永久的改變小龜的性別。

 

雌激素是一種只需要非常低的濃度就對會對組織產生影響的賀爾蒙。因此,任何的模擬雌激素的EDC所增加的雌激素,必然超出體內正常所需的臨界值,產生負面的效果。為了檢驗傳統毒理學安全暴露值的假設是否成立,科學家利用2400顆蛋做了一個大規模的實驗。結果發現,即使是超低劑量的雌二醇,所生下的雌性比率,也比溫度控制組高出10%。這類研究最引人注目的結果就是證實,當外來的EDC模擬原生賀爾蒙時,沒有安全劑量的存在。

 

在烏龜的研究之後,已經有許多研究顯示即使是劑量極低的EDC,都可以改變生物的發育結果,而且很重要的是,在高劑量觀察到的效果,無法用來預測低劑量也會得到同樣的效果。

混合接觸

實驗室是一個強調嚴謹控制的環境。實驗室中利用老鼠進行研究時,一排排的老鼠,每一隻的基因都相同,而且其養殖的環境(食物、水、照射光線的週期、溫度、鋪蓋的臥具)都經過仔細的控制。然而,我們生活的世界並非實驗室。每個人的基因和生活環境都不一樣,我們在不同的環境間移動,我們也都有著各自的飲食習慣。每個人在各個發育階段所接觸到的EDC都不相同,每個人身上所有外來干擾物的總和,亦即「暴露組合」(exposome),都很獨特。EDC的「新科學」了解這個現實:生活中的暴露是長期的;EDC是無所不在的;而且食物鏈中存在著生物累積和生物放大作用。此外,除非是職業災害,環境中的接觸很少是單一化合物,他們總是彼此混雜,包括其他化合物降解之後的產物。